Francesco di Bartolomeo del Giocondo

Vào ngày 5 tháng 3 năm 1495, Lisa kết hôn với Francesco di Bartolomeo di Zanobi del Giocondo, một thương nhân buôn bán vải và tơ lụa khá thành đạt và trở thành người vợ thứ hai của Giocondo khi mới 15 tuổi. Của hồi môn của Lisa là 170 đồng florin và trang trại San Silvestro gần căn nhà ở nông thôn của gia đình cô. Đây là một dấu hiệu cho thấy gia đình Gherardini không giàu có vào thời gian này và là lý do để cho rằng cô và người chồng yêu nhau.[12] Trang trại của Lisa nằm giữa Castellina và San Donato ở Poggio, ở gần đó có hai trang trại mà sau này thuộc sở hữu của Michelangelo.[10] Không nghèo túng nhưng cũng không khá giả, cuộc sống của vợ chồng Lisa thuộc tầng lớp trung lưu ở Firenze. Cuộc hôn nhân có thể đã giúp Lisa cải thiện địa vị xã hội vì gia đình chồng giàu có hơn.[12] Francesco được cho là người có lợi vì dòng họ Gherardini là một dòng họ có tên tuổi (old name).[13] Họ sống ở căn hộ cho đến 5 tháng 3 năm 1503, khi Francesco đủ khả năng để mua một ngôi nhà gần nơi ở cũ của gia đình tại Via della Stufa. Người ta cho là Leonardo cũng bắt đầu vẽ chân dung Lisa cùng năm này.[14][15]

Trung tâm Firenze. Francesco và Lisa sống tại Via della Stufa (màu đỏ), khoảng 1 km về phía bắc của sông Arno. Cha mẹ Lisa sống gần sông, lúc đầu ở phía bắc và sau đó ở phía nam (màu xanh).

Lisa và Francesco có năm người con: Piero, Camilla, Andrea, Giocondo và Marietta; 4 trong số họ được sinh trong khoảng thời gian từ 1496–1507.[16] Bà mất một đứa con gái vào năm 1499.[11] Lisa cũng nuôi Bartolomeo, con trai của Francesco với người vợ trước Camilla di Mariotto Rucellai, cậu bé mồ côi mẹ khi mới 1 tuổi. Mẹ kế của Lisa, Caterina di Mariotto Rucellai và người vợ đầu của Francesco là chị em, đều thuộc dòng họ Rucellai nổi tiếng.

Hai người con của Lisa là Camilla và Marietta đã trở thành những nữ tu sĩ Thiên chúa giáo. Camilla lấy tên là Suor Beatrice và vào nữ tu viện San Domenico di Cafaggio, nơi cô được giao phó trách nhiệm chăm sóc cho chị gái của Antonmaria là Suor Albiera và chị gái của Lisa là Suor Camilla[lower-alpha 1] và Suor Alessandra.[17] Beatrice chết năm 18 tuổi[17] và được chôn cất tại Nhà thờ Santa Maria Novella.[18] Lisa gắn bó với Sant'Orsola, một nữ tu viện được kính trọng ở Firenze, nơi bà đưa Marietta vào trong năm 1521. Marietta lấy tên Suor Ludovica và trở thành một thành viên đáng kính trong nữ tu viện với một cương vị có một số trọng trách.[19]

Francesco trở thành một quan chức ở Firenze. Ông được bầu vào Dodici Buonomini[lower-alpha 2] vào năm 1499 và Signoria[lower-alpha 3] vào năm 1512, nơi ông giữ chức Priori cho đến năm 1524. Ông có thể có những mối quan hệ với gia đình Medici về chính trị hay quyền lợi thương mại. Năm 1512, chính quyền Firenze lo sợ Medici quay trở lại từ nơi sống lưu vong, Francesco đã bị tống giam và phạt tiền là 1.000 đồng florin. Ông được phóng thích vào tháng 9 khi Medici trở lại.[18][20]

Một bản báo cáo có ghi nhận Francesco qua đời trong một trận dịch bệnh năm 1538. Lisa trở nên đau yếu và được đưa đến nữ tu viện Sant'Orsola bởi con gái bà là Ludovica. Lisa mất ở tu viện này khoảng 4 năm sau, ở tuổi 63.[21][22] Trong một tài liệu của những học giả uyên thâm khác về cuộc sống của gia đình Lisa thì Francesco sống đến năm 80 tuổi. Ông chết vào năm 1539 và Lisa có thể sống đến ít nhất là năm 1551, khi bà đã ở độ tuổi 71 hoặc 72.[11]

Tháng 6 năm 1537, trong di chúc của mình, Francesco trả lại cho Lisa vật hồi môn, cung cấp quần áo cá nhân, nữ trang và đáp ứng cuộc sống tương lai của bà. Ngoài việc giao phó việc chăm sóc bà cho người con gái là Ludovica và khi Ludovica không có đủ khả năng để chăm sóc Lisa, con trai riêng của ông là Bartolomeo sẽ thực hiện việc này, Francesco viết: "Trao gửi tình yêu của người viết di chúc tới Mona Lisa, người vợ mà ta yêu quý; cân nhắc rằng Lisa luôn hành động như một người vợ chung thủy với một tinh thần cao cả; tôi mong cô ấy sẽ có mọi thứ mình ước muốn..."[23] Lisa del Giocondo sống những năm cuối đời ở Tu viện Sant'Orsola, nơi bà qua đời năm 63 tuổi, vào tháng 7 năm 1542.[24]